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肥胖（Obesity）正成为一种流行性的健康威胁，其发病率不断上升，已从西方国家蔓延至亚洲和非洲。即使在相似的环境条件下，个体对肥胖的易感性也各不相同，这表明了遗传因素在肥胖的临床异质性中发挥着重要作用。
尽管近年来已报道了部分与肥胖相关的遗传信号，但仍有大量的遗传力未被发现。迄今为止，在不同种族背景的家系或病例中，仅证实了 14 个导致人类单基因肥胖的基因。因此，识别此前未知的致病基因对于理解肥胖症的潜在分子机制至关重要，并且可能推动新的治疗策略的开发。
2026 年 2 月，王计秋/刘瑞欣/王卫庆/毕宇芳团队，在 Science 子刊ScienceTranslational Medicine上发表了题为：The TUB variant impairs leptin sensitivity and AgRP neuronal response leading to obesity 的研究论文。
该研究通过对患有早发性严重肥胖症的中国人群和正常体重对照组进行了全面的全外显子组关联分析，首次论证了TUB基因的无义突变会损害瘦素敏感性并导致人类肥胖。
肥胖表现出高遗传异质性，然而目前被确认为致病因素的遗传变异仍探索不足。
瑞金医院内分泌代谢科肥胖研究团队建设了中国乃至全球规模最大的青少年肥胖队列（Genetics of Obesity in Chinese Youth，GOCY），在这项最新研究中，研究团队对 GOCY 队列（2295 例早发性肥胖症患者 vs 2292 例瘦削对照组）开展全外显子深度测序，从中识别出 5 个肥胖候选基因（TUB、NR4A3、HIST1H4D、DXO 和 TELO2），其中，TUB 基因信号突出，进而锁定了一个破坏 TUB 蛋白的亚细胞定位的有害错义突变 TUB p.R364G。
携带同源 TUB p.R363G 突变的基因敲入小鼠模型在高脂饮食喂养下，表现出等位基因剂量依赖性的食欲亢进和肥胖症状。TUB p.R363G 突变同时削弱了小鼠对瘦素诱导的摄食抑制反应，导致出现瘦素抵抗现象。
进一步研究发现，TUB 通过与 STAT3 相互作用成为瘦素通路的正向调控因子，而 TUB p.R364G 突变会损害这种相互作用机制。TUB 基因沉默，可减轻瘦素对表达 AgRP 的神经元活性的抑制作用。与此一致的是，小鼠 AgRP+ 神经元中条件性敲除 TUB 基因，会引发暴食性肥胖，并减弱瘦素诱导的食欲抑制效应。
总的来说，该研究证实了 TUB 基因的罕见功能缺失突变会通过损害 AgRP+ 神经元的瘦素敏感性，导致人类早发性肥胖的易感性增加。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adw0458
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